减肥药，想说爱你并不是很容易的事情！
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作者：向飞
美国Vivus公司于当地时间年8月27日发布消息称，该公司近日公布的一项旨在评价Qsymia（盐酸芬特明/托吡酯复方胶囊）心血管安全性的回顾分析研究结果显示，Qsymia能降低超重/肥胖者的重大不良心血管事件（MACE）的风险。
无独有偶的是，年7月中旬，日本卫材公司公布了一项旨在评价盐酸氯卡色林（商品名Belviq）长期用药的心血管安全性的临床试验的研究结果。该项代号为CAMELLIA-TIMI61的临床试验是FDA对盐酸氯卡色林上市后要求的一部分，共纳入了名受试者，其结果证明，盐酸氯卡色林长期用药不仅不会升高心血管事件的发病风险，还能降低2型糖尿病的发病风险，并改善包括血压、血脂、血糖与肾功能在内的多种心血管风险因子。
Qsymia与Belviq是FDA在年批准的两种食欲抑制剂类减肥药，然而这两种药物却一直因为心血管安全性而备受质疑。因此，如前所述的两项临床研究结果的公布不仅能降低业界关于Qsymia与Belviq心血管安全性的担心，还有望为两种减肥药一直处于疲软状态的市场，甚至是整个减肥药市场注入新的活力。
1Qsymia，盐酸芬特明/托吡酯复方
虽然已是事隔数年，笔者仍然清晰得记得年当美国FDA的专家顾问委员会以全票通过的结果，表示支持FDA批准Vivus公司的Qsymia用于治疗肥胖症时，业界一片哗然。数日之间，“有史以来效果最明显的减肥药”等各种溢美之辞纷至沓来，原研方Vivus公司也有凤凰涅槃后的意气风发，满怀信心地想大赚一笔。毕竟，此前FDA已经两次拒绝Qsymia的上市申请，此次获得专家委员会的全票认可不得不说是历经九九八十一难后的取得真经。而且Qsymia的减肥效果也得到了大量临床试验的支持，甚至年《柳叶刀》杂志发表的Bray的综述性研究也将Qsymia的减重效果（-7.8%）评为”robust”（强效的）。
然而，被寄予厚望的Qsymia上市后的市场表现却令人大跌眼镜（图1）。虽然总销售收入整体上保持增长的态势，但其一直未超过1亿美元，离当年赛尼可每年8亿美元的销售额峰值相去甚远。而且随着促销、减价活动成本的增长，~年的净销售收入逐年走低。更加可怕的是，虽然Vivus在促销、减价方面花费了相当巨大的成本，Qsymia的处方量与发货量却逐年走低（图2），这或许可以说明，Qsymia已经在逐步丧失其对消费者的吸引力。
除了销售额与处方量的逐年走低，Qsymia的全球市场开拓也屡屡碰壁。在欧洲，EMA下属的CHMP于年10月出于其对Qsymia（欧洲地区拟用名称Qsiva）心血管安全性与潜在滥用风险的顾虑，而对该药的MAA给出了消极的评价意见，此后Vivus即停止了在欧洲申报Qsymia的努力。在亚洲，Vivus公司的中国合作方杭州泰格医药科技股份有限公司曾经两次向CDE申报Qsymia，但均被驳回，而申报仿制该药的国内企业也全军覆灭。虽然Vivus公司在年第二季度季报中声称，该公司于去年12月与Alvogen公司达成了韩国地区Qsymia的供货协议，但笔者认为韩国市场对Qsymia整体销售额难以起到令人满意的贡献。
年8月22日，ZacksEquityResearch发表的一篇题为Vivus’QsymiaFaltersinaHighlyCompetitiveMarket的文章指出，虽然Vivus公司为Qsymia的推广做出了很大的努力，然而年上半年，Qsymia的销售额仍然骤降20.6%。此外，包括Qsymia在内的大多数减肥药均被排除在医保体系之外，随着减肥药市场竞争的日趋白热化，Qsymia的市场扩展将日益艰难。
2Belviq，盐酸氯卡色林片
Belviq是ArenaPharma开发的一种5-HT2C受体激动剂类食欲抑制剂，该品种在很多方面与Vivus的Qsymia有着相同的特点，甚至是同命相怜之处，比如均于年获FDA批准，同为食欲抑制剂，FDA的申报历程同样一波三折，都被挡在了欧洲市场之外，都因为心血管安全性而备受质疑。比Vivus公司稍稍幸运的是，Arena公司抱到了卫材公司的大腿，尽管如此，Belviq的市场表现与Qsymia一样令人失望。
另一点稍让Arena公司欣慰的是，Belvqi在中国的申报前景似乎好于Qsymia。中国CDE于年2月向卫材公司颁发了氯卡色林的临床试验许可，国内企业的临床申报均已获批准，但暂无临床试验公示信息。年7月底，卫材公司宣布将中国地区（包括香港与澳门）的氯卡色林开发与销售权转让给CY生物技术公司，此前氯卡色林已在中国台湾省上市。
3Contrave，盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮片
如果说Qsymia与Belviq的市场只是让原研公司大失所望，Contrave则成了原研Orexigen公司的绝唱。由于资不抵债，Orexigen于今年3月宣布申请破产保护，这一消息多少让笔者觉得有点意外，因为一直以来，笔者都主观地为认为Contrave是近几年上市的口服减肥药中的幸运儿。比如，Contrave是EMA批准的唯一的新型口服减肥药（商品名：Mysimba），也是唯一被英国国家卫生与临床优化研究院（NICE）纳入国家卫生服务体系的减肥药，而Contrave在其他国家与地区的申报与推广情况也似乎优于Belviq与Qsymia。
然而，后来笔者发现，Contrave所面临的困境并不仅仅是原研方的债务问题。早在年5月，FDA就因为Orexigen公司过早披露Contrave的心血管安全性数据而对其进行了处罚，并要求其重新对Contrave的长期心血管安全性特征进行评价，据称相关的临床试验将一直进行到年。如今，虽然Qsymia与Belviq的市场是否能有所起色尚是一个未知数，但至少心血管安全性已获确证，这使得Contrave大大黯然失色。
4Saxenda，利拉鲁肽注射剂
诺和诺德的Saxenda是已上市药品新适应证开发的成功安全，其活性成分GLP-1利拉鲁肽自年获FDA批准（商品名Victoza）以来，已经是GLP-1受体激动剂市场的霸主。根据诺和诺德公司的年报信息，年Victoza的全球销售额约为36亿美元，占据了50%的GLP-1市场份额。FDA于年底批准了Saxenda，这更是让利拉鲁肽锦上添花，同样根据诺和诺德公司的年报信息，Saxenda在年的全球销售额分别为4.0亿美元，同比增长62%，而且截止年1月底，Saxenda已在全球25个国家上市，其全球市场覆盖率仅次于奥利司他。
Bray等人的综述指出，Saxenda的减重效果（-7.4%）仅次于Qsymia（-7.8%[中剂量]、-9.8%[全剂量]），而且该药还具有良好的安全性特征。年12月，诺和诺德公司向FDA递交了SaxendaLEADER试验的研究结果，以寻求FDA增加Saxenda的有效性数据。LEADER试验结果证实，利拉鲁肽1.8mg与安慰剂相比能使并发2型糖尿病与心血管疾病的患者心血管死亡、非致死性心肌梗塞与非致死性卒中的风险降低13%。
然而，Saxenda每月美元的治疗费用让人望而生畏，而且由于需要注射给药，因此降低了Saxenda的顺应性与依从性。
5Xenical，奥利司他胶囊
Xenical是由罗氏公司于上个世纪90年代末推出的脂肪酶抑制剂类减肥药，大量的临床试验证实了该药对各种并发症的超重/肥胖者的有效性与安全性，其有效性包括减重、减腰围、改善血脂代谢特征、降血压、降低2型糖尿病发病风险等。比如，SahebkarA等人一篇纳入33项随机化对照试验与名受试者的荟萃分析结果显示，奥利司他能显著降低超重/肥胖者的体重（WMD：-2.12kg，P0.）、总胆固醇（WMD：-0.30mmol/L，P0.）、LDL-胆固醇（WMD：-0.27mmol/L，P0.）、HDL-胆固醇（WMD=-0.，P0.）与甘油三酯（WMD：-0.09mmol/L，P0.）；SahebkarA等人另一篇纳入了27项随机化对照试验与名受试者的荟萃分析结果显示，各剂量的奥利司他能显著降低超重/肥胖者的收缩压(-1.15mmHg[-2.11,-0.19])与舒张压(-1.07mmHg[-1.69,-0.45])。
此外，奥利司他对多囊性卵巢综合征（PCOS）的效益也越来越受