问：患者，女，17岁，因“减重后闭经半年”于-12月份初诊。身高cm，14岁时原体重44kg，BMI17.6kg/m2，暑假两月内减重6kg，BMI14.8kg/m2。体态匀称，第二性征发育良好。查内分泌：FSH12.56mIU/ml，LH6.66mIU/ml，Epg/ml，P0.4nmol/L，T20ng/ml，PRL12.65mIU/ml。考虑减重导致卵巢功能减退，给予黄体酮胶囊mg×7d，停药7天后无阴道出血。给予人工周期半年，经量少。
-06复查：FSH7.1mIU/ml，LH3.43mIU/ml，E.85pg/ml，甲功正常，继续人工周期。
-12-31医院就诊，查彩超提示双侧卵巢多囊样改变，内膜3mm。性激素：FSH0.38mIU/ml，LH0.24mIU/ml，Epg/ml。给予孕激素口服10天，停药12天（-01-21）无阴道出血，后继续人工周期治疗。请教：闭经原因是减重导致还是PCOS或其他原因？后续治疗及预后。
明玥太原市妇幼保健院李艳老师解答：
一、排卵障碍分类
1、世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，我将这一分类法延伸，但前提需要排除下生殖道性闭经、先天性无子宫、性发育异常、妊娠等疾病，排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。
Ⅰ型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH正常，但雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。
Ⅱ型：促性腺激素水平正常，有一定内源性雌激素，此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、体重异常、部分甲状腺、肾上腺功能异常等疾病导致的排卵障碍，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。
Ⅲ型：高促性腺激素性性腺功能低下，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。
2、孕激素试验阳性：为Ⅱ型排卵障碍，使用孕激素就可以出血，说明患者能分泌生理剂量的雌激素，雌激素使子宫内膜增长到一定厚度，达到出血的阈值，在使用孕激素后，能发生撤退性出血，所以Ⅱ型排卵障碍不缺雌激素，只缺孕激素，“缺什么，补什么”，只需要补充孕激素，是不需要补充雌激素的。
3、如果孕激素试验阴性（排除妊娠），则需要做雌孕激素试验。如果孕激素试验阴性、雌孕激素试验阴性：为下生殖道、子宫性闭经。
4、如果孕激素试验阴性、雌孕激素试验阳性：为Ⅰ型排卵障碍或Ⅲ型排卵障碍，患者之所以使用孕激素无撤退性出血，是由于雌激素太低，子宫内膜太薄，单用孕激素不能有撤退性出血；而只有补充雌激素，使子宫内膜增厚，然后再补充孕激素，才能发生撤退性出血，故也可以称之为低雌激素性闭经。雌激素低，必定孕激素也低，所以Ⅰ型排卵障碍和Ⅲ型排卵障碍是既缺雌激素又缺乏孕激素。“缺什么，补什么”，此时既要补充雌激素，又要补充孕激素，复方制剂（来月经方案）：克龄蒙、芬吗通。
二、体重过轻对月经的影响
1、我们的性激素来源于胆固醇，我国行业标准正常成人BMI为18.5~23.9kg/m2，脂肪对月经的影响是非常重要的，身体脂肪含量小于17%就不能来月经，小于22%就不能维持正常月经。当脂肪含量太少时，患者处于应激状态，此时可以促使下丘脑-垂体-肾上腺轴功能活跃，导致高皮质醇血症，但由于体重过轻的妇女细胞内糖皮质激素受体减少，因此高皮质醇血症并不引起相应临床表现。同时促肾上腺皮质激素释放激素可直接抑制GnRH的释放，导致月经紊乱或闭经。
2、体重过轻对月经的影响取决于GnRH受抑制的程度：由轻到重的影响是：黄体功能不足、稀发排卵、无排卵、低促性腺激素性闭经。
三、分析病例
1、患者当初很明显是因为体重减轻导致的闭经，体重减轻后产生了应激反应，使肾上腺轴处于功能活跃状态，来缓解应激。此时ACTH、皮质醇均升高，升高的促肾上腺皮质激素释放激素可以直接作用于下丘脑的GnRH，抑制性腺轴；直接作用于卵巢上，抑制卵泡的发育。如果受抑制较轻，则表现为Ⅱ型排卵障碍。如果受抑制严重，则导致低促性腺激素性闭经---Ⅰ型排卵障碍。
2、体重过轻对月经的影响，我们放一个慢镜头：先是黄体功能不足，然后稀发排卵、无排卵、低促性腺激素性闭经。在临床上，患者来看病时，也可能已经发生了低促性腺激素性闭经，但这是有一个过程的，我们把这个过程放一个慢镜头，就能看到疾病发生发展的过程。
3、此患者年减肥前月经基本规律，过度减肥后，出现月经紊乱，查性激素：FSH12.56mIU/ml，LH6.66mIU/ml，Epg/ml，P0.4nmol/L。此时患者在疾病发展过程中，处于Ⅱ型排卵障碍阶段，还未发展为Ⅰ型排卵障碍。但FSH12mIU/ml，现在疑惑：患者是否为体重过轻导致的卵巢储备功能降低呢？体重过轻对月经的影响，是因为CRH对下丘脑GnRH抑制作用产生的排卵障碍和低促性腺性闭经，它对卵巢储备一般是没有多大影响的。
4、卵巢储备其实和卵泡的数量及质量息息相关，那么卵泡数量又等于什么呢？卵泡的数量等于我们出生的时候，妈妈带给我们多少卵泡，和我们一生之中所消耗的卵泡数量之差。我们的卵泡数在孕20周胎儿期最多，有万~万个，随后卵泡数越来越少，很多的卵泡自行闭锁凋亡，当我们出生的时候，卵泡数就剩下万~万个，来月经时卵泡只剩下30万~40万个，也就是说，卵泡会越来越少，不会越来越多，而卵泡的质量也是随着年龄的增长受到外界影响，如环境，饮食及不良的生活习惯逐渐减退的。
5、体重过轻影响月经是抑制了GnRH的释放，对卵泡的数量是没有多大影响的。所以说患者当时查的FSH高，卵巢储备功能降低，是和她的体重降低没有多大关系的。也就是说，患者做性激素检查，基础性激素只要有一次FSH＞10mIU/ml，就已经提示卵巢储备功能降低了。
6、患者-12-31性激素：FSH0.38mIU/ml，LH0.24mIU/ml，Epg/ml，从这个化验单可以看出，此时患者已进入了低促性腺激素性闭经---Ⅰ型排卵障碍。大家从患者近3年的化验单可以看出，体重过轻对性腺轴，对月经由轻到重的影响。
7、期间B超提示卵巢多囊样改变，困惑患者是否为多囊卵巢综合征？年我们国家颁布的多囊卵巢综合征的诊断标准：把月经不规律、稀发排卵、排卵障碍作为诊断的必需条件，其余高雄激素血症或高雄激素临床表现，超声示卵巢多囊样改变两项选一项，同时需要排除其他排卵障碍的疾病（如高催乳素血症、低促性腺激素性闭经、卵巢储备功能低下导致的月经紊乱、甲状腺功能异常等）及高雄激素疾病（如Cushing综合征、卵泡膜细胞增生症、先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤等）才能诊断为多囊卵巢综合征。如果单纯看这个标准，患者月经不规律，卵巢多囊样改变，就已经诊断为PCOS了。但是大家要明白，PCOS是一个排除性诊断，虽然达到了诊断标准，但是前提必须排除有高雄的疾病和排卵障碍的其他疾病，我们才能诊断为PCOS。而卵巢多囊样改变，并非一定要在PCOS患者身上表现，PCOS患者有75%伴有卵巢多囊样改变，而有正常月经的人，有16%~22%的人也存在卵巢多囊样改变，而且对于其他排卵异常的人，如甲功异常、高催乳素血症、肾上腺疾病引起的排卵障碍，超声都可以看到卵巢多囊样改变。所以我们不要困惑，在诊断PCOS以前，必须排除这些排卵障碍性疾病。
四、目前治疗
1、首要的任务是增加体重：因为患者是由于体重太轻，脂肪含量太少导致的闭经，所以增加体重是最主要的治疗方案，患者需要把体重恢复到正常范围。随着体重的增加，与睡眠相关的LH脉冲式分泌模式恢复早期青春期少女状态，体重完全恢复后，促性腺激素分泌模式类似于成年女性，并于白天达到高峰。也就是当体重逐渐增长时，性腺轴逐渐恢复，临床上则表现为无排卵、稀发排卵，至恢复正常月经。
2、调整月经周期：因为体重过轻对月经的影响取决于GnRH受抑制的程度，而且在体重恢复期间，临床上表现为无排卵、稀发排卵，至恢复有排卵性月经。
所以对于不同的临床表现，给予相应的治疗。
（1）当患者发生低促性腺激素性闭经时（孕激素试验阴性，雌孕激素试验阳性），此时为Ⅰ型排卵障碍，因为雌激素低，表明卵泡不能长大，而只有卵泡长大后才可能会排卵。没有排卵，就没有孕激素产生，此时雌激素及孕激素都缺乏了，需要补充雌激素，同时又要补充孕激素，即人工周期。有两个方案：雌孕激素周期序贯治疗、雌孕激素连续序贯治疗，复方制剂如克龄蒙、芬吗通。
（2）当临床表现为稀发排卵及无排卵时，此为Ⅱ型排卵障碍：此时孕激素试验阳性即撤退后有出血，说明体内有一定水平的雌激素，月经紊乱是由于排卵障碍，缺乏孕激素导致的。子宫内膜长期在单一雌激素作用下表现为不规则出血或子宫内膜病变。所以缺什么，补什么，定期补充孕激素即可，此时患者不缺乏雌激素，就不需要补充雌激素。那如何调整月经周期呢？可月经后半周期使用孕激素，连用3~6个月，停药后观察，因为性腺轴的恢复是比较慢的，如果月经仍不规律，在增长体重的同时，继续使用孕激素。
此患者孕激素试验阴性、雌孕激素试验阳性，结合性激素化验表明患者目前为Ⅰ型排卵障碍，所以行人工周期即可。
3、雌激素对骨量的积累非常重要，尤其处于青春期发育阶段，而且缺乏了雌激素会导致骨量快速丢失，所以在补充激素时，同时还要及时补充钙及维生素D，把骨质疏松、骨量低下的风险降到最低。
4、另外患者卵巢储备功能降低，待体重恢复正常，月经恢复后，嘱其尽快生育，必要时可考虑借助辅助生殖技术妊娠。
作者简介李艳
中国妇产科网妇科内分泌频道执行主编
编著发行妇科内分泌书籍七本
太原市妇幼保健院生殖内分泌科主任
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